药物性肝病

一、引起药物性肝病的原因

(一)发病原

能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪，安定等，化学疗法药物如磺胺类，异烟肼，利福平，对氨基水杨酸等，抗生素如四环素，红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛，保泰松，对乙酰氨基酚，水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。

(二)发病机制

药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(简称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等)以及胞浆中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH)，经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物(第Ⅰ相反应)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合(第Ⅱ相反应，即药物的生物转化)，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知;②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化)，抑制细胞膜上的K，Na-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。

二、药物性肝病的症状表现及治疗方法

(一)临床表现

根据临床特征可以分为急性和慢性两类。

1、急性药物性肝病：急性肝细胞损害中，急性药物性肝病最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。

以过敏反应为主时，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。

以胆汁淤积为主时，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高(34～500μmol/L)，胆盐，脂蛋白X、GGT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶而胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。

2、慢性药物性肝病：药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。

(二)治疗方法

1、停用相关药物。停用致药物性肝病或有可能引起本病的药物，是最重要的治疗。

2、适当休息。

3、营养。支持疗法，给予高蛋白，高糖低脂饮食，补充维生素C、B和E。

4、药物治疗：

(1)应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化。

(2)淤胆者可试用*，有利于肝细胞内运载蛋白Y和X的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重淤胆病人可服消胆胺，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收，也可短程使用糖皮质激素和强力宁。

(3)试用光量子疗法，每周2次，1～2月，对个别顽固性淤胆有退黄作用。

(4)最近认为5-腺苷-L-蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸(SAMe)治疗肝内胆汁郁积的药物。

(5)过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸(N-AC)。这是半胱氨酸的前体，在药物摄入后24小时时内插胃管洗胃后，给予N-Ac140mg/kg(口服或从胃管注入)，以后每4小时一次，70mg/kg，共72小时。

(6)重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，应考虑作肝移植。

三、药物性肝病的5个护理常识

1、起居有常，防止感染。肝炎病人应特别注意休息，这是由肝脏的生理功能决定的。但并不是说绝对卧床，当症状显著改善后，可适当增加活动量，但以不引起疲劳为原则。在症状相对稳定期，应生活有规律，劳逸结合，起居有常。要根据气候温度增减衣服，注意起居及个人卫生，防止感染发生。

2、调畅情感，保持乐观。肝炎患者应调整好自己的情绪，正确看待疾病，保持乐观的心情，坚定战胜疾病的信心，才有利于疾病的恢复。情感的变化对肝炎患者的病情影响极大。

3、饮食有节，注重忌宜。肝病饮食疗法以保护受损肝脏为目的：三高一低即高蛋白、高糖、高维生素和低脂肪。第一要定时进餐，使胃肠的功能协调正常。第二要饮食定量，每餐不宜过饱，以达到平时饭量的七、八成为准。第三不要偏食，过食油腻滋补之品不仅对身体无益，还可加重湿浊之邪，使疾病加重，故肝病患者多食富含蛋白的食物，主要有鱼类、蛋类、奶类、动物的瘦肉以及各种豆制品等，另外要忌酒。

4、加强锻炼，增强体质。加强身体锻炼如散步、打太极拳、气功等有利于增强体质，提高免疫力。进行气功锻炼，机体内部调节功能加强，自身的免疫力逐步增强，对机体，对肝脏起保护作用，同时气功可以增强机体各个系统的功能，对缓解肝炎患者的临床症状有积极的作用。

5、合理用药，定期检查。在门诊定期(一般1～3个月)复查肝功能。慢性肝炎患者不要随便用药，特别不要用药过多以达到保护肝脏的目的，特别要少用对肝脏有害的药物。

四、药物性肝病的9大预防措施

1、掌握用药指征。临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。

2、了解患者用药史。用药前详细询问病史，特别是肝病，饮食，接触工业化学毒物，肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。

3、用药前还应注意患者的个体状况。考虑到全身情况，年龄，性别，生理及病理状态，营养情况，药物的耐受性，精神等多种因素的影响，如对肝，肾病患者，新生儿，妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。

4、考虑并发病对肝脏的影响。肝病患者常易合并病毒，细菌，真菌，寄生虫等致病因子的感染，这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担，从免疫学观点看，这些感染常有细胞免疫发生，大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死，如合并中枢神经，心血管，消化，内分泌及泌尿系统疾病时，亦增加了用药的复杂性。

5、用药时避免下列情况。避免空腹或饥饿状态下服药;营养缺乏者，避免使用有肝毒性的药物;用药期间避免大量饮酒，或饮酒后服药;中年以上患者对药物解毒能力下降，应严密监测肝功能变化;所用药物应尽量避免与*或氯丙嗪长期同服;má醉药，an眠药，镇痛药，磺胺类不宜长期服用。

6、监测用药过程。加强用药过程中的监护，注意监视各种毒性反应及不良反应，定期检测血象，尿液，胆红素，转氨酶，ALP等，特别是新药试用期内更应如此。

7、以往有药物过敏史或过敏体质的患者化学合成的新药。即使无中毒病例报告，仍有发生过敏性肝损害的危险;含同种或异种蛋白的生物制剂，偶可发生过敏性肝损害;凡用药量大或时间长者，产生过敏的机会增多;处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者，易发生药物过敏反应。

8、利用或避开药物的相互作用来防止不良反应。可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害;联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害;对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化，减轻其肝损害;半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备，可减轻对乙酰氨基酚的毒性;由于*在肝内分解，故某些药物与*类同服时可加重肝损害，应避免;已有肝功能异常者，如用*类，*类，蛋氨酸，氨盐，má醉药，强利尿药易诱发肝性脑病，应禁用;长期使用四环素及皮质激素类药物，易引起脂肪肝。

9、停药。一旦出现肝损害，应立即停药。