异染性脑白质营养不良

一、异染性脑白质营养不良病因机制

发病原因

由于芳基硫酸酯酶A(arylsulphataseA，ARSA)或神经鞘脂激活蛋白B(sphingolipidactivatorproteinB，SAP-B，saposinB)即脑硫脂激活蛋白的缺陷，使溶酶体内脑硫脂水解受阻，而沉积在中枢神经系统的白质、周围神经及肾、胆囊、肝等内脏组织，引起脑白质、周围神经脱髓鞘形成的进展性、退化性神经系统疾病。

发病机制

ARSA定位于22q13.3。ARSA基因突变使ARSA合成速度、稳定性降低，进而使其催化活性减弱;SAP-B基因突变导致其结构改变，使其稳定性降低、功能几乎完全丧失。二者均可导致溶酶体内脑硫脂水解障碍，而在脑白质、周围神经及其他内脏组织内沉积。脑硫脂引起脱髓鞘的机制尚不清楚，其在少突胶质细胞和许旺细胞内的堆积可能抑制髓鞘的形成、促进脱髓鞘的进展，其它机制尚有髓鞘不稳定学说、神经鞘氨醇中毒学说等。

病理生理

病变可累及脑白质、周围神经、肾脏集合管、肝管、胆囊、视网膜节细胞及小脑、脑干。基底节的一些神经核，以脑白质和肾脏集合管受累最重。大脑外观可有轻度萎缩，脑白质呈灰暗色，与灰质分界尚清，其余脏器肉眼无异常。光镜下脑白质和周围神经有脱髓鞘现象，并见大量吞噬细胞;石蜡切片可见过碘酸-席夫染色阳性物质;冰冻切片用碱性染料甲苯胺蓝染色时，可见不显紫蓝色而呈棕红色的异染物质，此物质为脑硫脂，MLD即由此得名。电镜下异染物质主要沉积在少突胶质细胞、星形细胞、许旺细胞及肾脏集合管内皮细胞，呈人字型或蜂窝状板层结构。

二、异染性脑白质营养不良临床表现

晚婴型

最常见，病情也最重，患儿出生时正常，有一段正常生长发育过程，多在12-24个月发病，早期表现为行走困难、膝过伸、智力低下、易激惹、肌张力降低、腱反射减弱，后期出现废用性肌萎缩、四肢痉挛性瘫痪、全身性强直阵挛性癫痫发作、眼震、视神经萎缩、失语等。病情常进行性发展，一般在5岁前死亡。

青少年型

发病年龄从儿童早期到青少年晚期不等，初起为共济失调，智力低下、感情淡漠，晚期出现痴呆、部分性癫痫发作、视神经萎缩、四肢瘫痪等。病情可缓慢进展，也可迅速发展。年龄较小者周围神经受累较重，年龄较大者则以学习和行为障碍等脑部症状为主。

成人型

多在2l岁后发病，症状与青少年型相似，但病情较轻，常以精神症状首发，运动障碍和姿势异常出现较晚，易误诊为精神分裂症，可伴有周围神经受累，也可仅有周围神经受累。

三、异染性脑白质营养不良饮食保健

平时多注意补充一定的维生素，尽量做一些患者顺口的饭菜，其他的可听取医生的建议。诊断

由于本病临床表现无特异，发病率低，特别是仅有脑部或周围神经症状时，易误诊为病毒性脑炎、多发性硬化症、多发性周围神经病等。因此，如有以上临床特点，均应考虑到本病的可能，及时行生化及影像学检查，必要时行病理或基因检查。

生化检测

尿沉渣发现大量异染颗粒可初步诊断。检测血白细胞及皮肤成纤维细胞中ARSA活性可确诊本病。杂合子中度下降，MLD患者基本不含此酶。

MRI检查

MRI表现为脑室周围及皮质下白质广泛的，对称性的改变，在T1WI为低信号、T2WI为高信号，通常自双侧额叶向后发展，注入造影剂后，病灶无强化。在症状早期即有很明显的改变，但无U形纤维及小脑受累。后期可景及小脑，U形纤维，并有脑室扩大和脑皮质萎缩。CT扫描可在病灶部位发现低密度影，但不如MRI清晰。单光子发射计算机体层摄影术在MRI有异常表现前1年即可发现病灶部位脑血流量降低，因此可用于早期诊断。磁共振质子波谱(MRS)表现可以反映MLD脑内异常病理及生化改变，MRS能够在MLD脑组织结构改变之前发现生化代谢的异常，敏感性较好，对于MLD的早期诊断有积极的意义。MLD此病也可能累及患者的肾、胆囊、肝等，胆囊超声的异常可作为本病辅助的临床诊断，与其他类型的脑白质营养不良相鉴别。

四、异染性脑白质营养不良疾病治疗

酶替代治疗

1971年Porter等人通过在培养基内补充ARSA，发现MLD患者皮肤成纤维细胞的代谢缺陷得到了纠正。此后，有多种酶替代治疗方案用于临床。有人应用牛脑提取的ARSA静脉或鞘内注射治疗MLD患者，虽使肝脏中ARSA的活性恢复正常，但脑内ARSA活性及脱髓鞘病变无任何改善。现已证明补充的ARSA不能通过血脑屏障，有人使用酶降解抑制剂作为酶替代治疗辅助治疗，旨在抑制ARSA降解，促进残余ARSA的功能，但未见明显效果。

骨髓移植

骨髓移植(BMT)可纠正MLD患者的代谢异常。1985年Bayever等对一个晚婴型患者进行了BMT，结果发现智力得到了明显提高。1990年Krivit等报道一个5年前接受BMT的10岁女孩，其神经电生理及脑硫脂代谢均得到了明显改善。但也有研究表明BMT并未使MLD的症状得到明显改善，且MRI表明脑白质的损伤是持续加重的。目前多认为BMT宜应用于晚婴型的症状前或青少年型的早期患者。

基因治疗

MLD为单基因遗传病，成功的基因治疗(GT)将使本病得到根本治疗。近10年来，国外学者就MLD的GT方法进行了大量探索，并取得了令人可喜的结果。尽管GT在临床应用之前尚有许多理论和技术性问题需要解决，但它仍是未来的发展方向。