一、乙肝小三阳还有必要打乙肝疫苗吗
所谓乙肝“小三阳”是指在乙肝的“两对半”检查的五项指标中，表面抗原(HBsAg)、E抗体(HBeAb)和核心抗体(HBcAb)检测均是阳性。而在乙肝两对半检查报告中的所体现形式是HBsAg(+)、HBeAb(+)、抗HBc(+)。凡出现“小三阳”，均提示急性或慢性乙型肝炎，体内病毒复制，为乙型肝炎病毒复制状态。乙肝疫苗是通过乙肝病毒经过多次变种培育而成的对人没有传染性且能产生抗体的一种病毒或类似病毒物或病毒分泌物。
人体就是依靠疫苗来产生对应乙肝病毒的抗体。注射乙肝疫苗前要检查乙肝两对半，看是否能注射疫苗，如果没有病毒感染且没有抗体，则需要注射疫苗，如果没有感染病毒但又抗体，则不需注射疫苗，即使强行注射也叫补种，可以更加增强抗体的量，如果又病毒感染，不管有没有抗体都不能注射疫苗，否则会削弱机体的抵抗病毒的能力，适得其反，就像增加了病毒量，使机体来不及产生抗体或者产生抗体的量较小，不足以抵抗病毒，这样会加快机体感染病毒的机会。所以，你没有必要打乙肝疫苗。
二、乙肝小三阳的疾病介绍
在新版的《中国乙型肝炎防治指南》中，“小三阳”的规范医学名称有两个：非活动性HBsAg携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎，前者病毒阴性(即HBVDNA低于检测下限)，血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。后者血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗HBe阳性或阴性，但HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。同为“小三阳”，为什么会出现以上两种情况，这要从乙型肝炎病毒的结构、复制、变异及其在体内的自然史说起，以下就从各方面加以说明。
1、HBVDNA是一个小环形双链DNA，双链的长度不同，长的为负链，短的为正链。病毒复制时，先以负链为模板，正链延长与负链匹配等长后形成闭合环状DNA(CCCDNA)，再以CCCDNA为模板转录前基因组RNA，转录成的mRNA长度不同分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。CCCDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。HBV基因组包含C、P、S、X4个开放读码框，分别编码HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBVDNAC基因区分前C(Pre-C)区和C区。前C区位于1814～1901核苷酸，由87个核苷酸组成，编码一段29个氨基酸组成的多肽，叫前C蛋白;C区位于1901～2450核苷酸，由549个核苷酸组成，编码183个氨基酸组成的C蛋白，又称乙型肝炎病毒核心抗原(hepatitisBcoreantigen，HBcAg);而由前-C和C蛋白基因共同编码的212个氨基酸组成的多肽称为乙型肝炎病毒e抗原(hepatitisBeantigen，HBeAg)。
2、HBeAg的表达和临床意义由以上描述中已知表达HBeAg的HBVDNA区域位于前C区，当前C区发生变异时则可影响HBeAg的表达，目前发现的主要影响HBeAg表达的变异主要有两类：(1)HBeAg不表达：经典的1896位核苷酸由G→A的变异导致了在前-C区出现终止子ATG，使HBeAg在翻译水平合成的提前终止。(2)HBeAg表达量下降：突变发生在基础核心启动子区(basalcorepromoter，BCP)，最常见的是T1762A和G1764A的双突变，结果导致HBeAg表达量下降了70%，但病毒的复制能力却有所加强。HBeAg表达量下降的调控发生在前-C区RNA转录水平，而复制的增强则是由于转录因子发生的变化。HBeAg并非病毒的结构蛋白，也不参与病毒复制，但在病毒感染后的免疫反应中可起到重要作用，人们曾将HBeAg作为病毒复制、传染性、疾病严重程度和对治疗反应的一个指标，但宿主免疫压力及抗病毒治疗会引起前-C区和核心启动子区变异，使HBeAg表达水平发生变化，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎不断增多，目前HBeAg这方面的临床意义已逐渐被HBVDNA取代。
3、乙型肝炎的自然史乙型肝炎自然史的4个时期模式图。
三、乙肝小三阳的临床表现
1、慢性HBV携带者多无症状，常处于免疫耐受期，除了为“大三阳”及病毒检测阳性，其它生长指标甚至病理指标均为正常，此期虽然不需要药物治疗，但需要定期检测和观察，及时发现疾病进展，对于携带者的研究也表明，有少部分携带者虽然肝功正常，但疾病仍然呈现进展过程，经过若干年之后，亦能进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期复查，及时发现疾病进展，及时进行干预。
2、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。
四、乙肝小三阳的治疗
(一)治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
(二)抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括：①HBeAg阳性者，HBV-DNA≧105拷贝/ml(相当于20000IU/ml);HBeAg阴性者，HBV-DNA≧104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);②ALT≧2×ULN;如用IFN治疗，ALT应≦10×ULN，血清总胆红素应﹤2×ULN;③ALT﹤2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2。对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者，也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ);②对ALT持续正常但年龄较大者(﹥40岁)，应密切随访，最好进行肝组织活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2，应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ);③动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
(三)IFNα治疗我国已批准普通IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)[PegIFNα(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析结果表明，普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明，普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验结果显示，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(87%为亚洲人)，PegIFNα-2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究结果显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)，用PegIFNα-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV-DNA﹤104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。1、IFN抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前ALT水平较高;②HBV-DNA﹤2×108拷贝/ml(相当于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝组织炎性坏死较重，纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治疗12周或24周时，血清HBV-DNA不能检出(Ⅱ)。其中治疗前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。在研究结果表明，在PegIFNα-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。2、IFN治疗的监测和随访治疗前应检查：①生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;③病毒学标志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：①血常规：开始治疗后的第1个月，应每1～2周检测1次血常规，以后每个月检测1次，直到治疗结束;②生物化学指标：包括ALT和AST等，治疗开始后每月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月检测1次;③病毒标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始IFN治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;⑤应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。3、IFN的不良反应及其处理①流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同时服用解热镇痛药。②一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≦0.75×109/L和(或)血小板﹤50×109/L，应降低IFNα剂量;1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≦0.5×109/L和(或)血小板﹤30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。③精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。④自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。⑤其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN治疗。4、IFN治疗的禁忌证IFN治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或*者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。IFN治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数﹤1.0×109/L和(或)血小板计数﹤50×109/L，总胆红素﹥51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。
(四)核苷(酸)类药物治疗1、核苷(酸)类药物目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种，我国已上市4种。①拉米夫定(lamivudine)：每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平。慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。②阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定，对阿德福韦酯的耐药发生率更低。③恩替卡韦(entecavir)：是一种强效快速抑制病毒复制的核苷类药物，初治每日一片0.5mg。长期随访研究结果表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的持续HBVDNA抑制效果，且恩替卡韦耐药率低，五年耐药发生率约为1.2%。④替比夫定(telbivudine)：亦能强效抑制病毒，其总体疗效和耐药发生率亦优于拉米夫定组。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。⑤替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)：替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg，亦未发现耐药变异。本药在我国尚未被批准上市。2、核苷(酸)类药物治疗的相关问题治疗前相关指标基线检测：①生物化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;②病毒学标志物：主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK等。如条件允许，治疗前后最好行肝组织病理学检查。治疗过程中相关指标定期监测：①生物化学指标：治疗开始后每个月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志物：主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1～3个月检测1次，以后每3～6个月检测1次;③根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。3、预测疗效和优化治疗有研究结果表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。[5]
(五)其它治疗1、免疫调节治疗2、中药及中药制剂治疗：保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
