一、遗传性共济失调症的发病原因
遗传性共济失调(hereditaryataxia，HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病。病变部位主要在脊髓、小脑、脑干，故也称脊髓-小脑一脑干疾病，也称为脊髓小脑共济失调(spinocerehenarataxia，SCAs)。多于成年发病(大于30岁)。
1863年，Friedrech第一次描述在青少年时期发病的SCA，以后对该病的研究不断深入，目前已发现了近30种SCA亚型，其中SCA3是最常见的类型。SCAs约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，不同亚型的患病率在不同的国家、民族有较大的差异。Friedreich共济失调(FRDA)在欧洲为常见的一类遗传性共济失调，但我国少有报道;而SCAs在我国相对多发。
小脑性共济失调(cerebellarataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。
Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。
二、遗传性共济失调症按基因定位分类
(1)Rosenberg分类：Rosenberg(1998)按各小脑共济失调的基因进行分类。
①常染色体显性遗传性小脑性共济失调——脊髓小脑性共济失调Ⅰ型(SCA1)：基因定位于6p22～23，包含CAG重复，主要临床表现为共济失调，有锥体系和锥体外系体征，同时伴眼外肌麻痹。
②脊髓小脑性共济失调Ⅱ型(SCA2)：属常染色体显性遗传，基因定位于12q23～24.1。包括CAG重复，临床表现为共济失调，轻度锥体系及锥体外系体征和眼球颤动。
③脊髓小脑性共济失调Ⅲ型(SCA3)：常染色体显性遗传。基因定位于14q24.3～32，含CAG重复。临床表现为共济失调、眼外肌麻痹和各种锥体系及锥体外系体征。
④脊髓小脑性共济失调Ⅳ型(SCA4)：常染色体显性遗传。基因定位于16q21.1。临床表现为共济失调。锥体束征阳性，眼球运动正常，但伴感觉性轴索性周围神经病。
⑤脊髓小脑性共济失调Ⅴ型(SCA5)：常染色体显性遗传。基因定位于第11号染色体着丝粒区。临床主要表现为共济失调，无眼球和锥体系受累。
⑥齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisiaatrophy，DRPLA)：常染色体显性遗传。基因定位于12p12末端，包含CAG重复。临床表现为共济失调，肌张力障碍(手足徐动)，肌阵挛和癫痫、痴呆等。
⑦脊髓小脑共济失调Ⅶ型(SCA7)：常染色体显性遗传，基因定位于3p12～21.1，视紫质基因，含CAG重复。临床表现为共济失调和视网膜色素变性。
⑧发作性共济失调-Ⅰ(EA-1)：常染色体显性遗传。基因定位于12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ)，主要临床特征为发作性共济失调，受惊或运动诱发，每次持续数分钟，发作时伴面及手部肌肉的纤束颤动，应用苯妥英钠有效。本病不进展。
⑨发作性共济失调-Ⅱ(EA-2)：亦称脊髓小脑共济失调-Ⅵ(SCA6)型。常染色体显性遗传，基因定位19p。CAG重复，表现为共济失调，小脑萎缩，点突变出现发作性共济失调或家族性偏瘫性偏头痛。临床表现为发作性共济失调，紧张和疲劳可诱发，每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。
⑩Friedreich共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位于9p13～21.1，含CAA重复，临床表现青少年共济失调，伴脊柱侧弯，高足弓，踝反射消失，病理束征阳性和下肢位置觉消失以及伴发糖尿病、心肌病、线粒体铁转运障碍等。
?Friedreich综合征：常染色体隐性遗传，基因定位于8q13.1～13.3，由生育酚蛋白缺陷所引起。
?共济失调毛细血管扩张症：常染色体隐性遗传，基因定位于11q23，临床特征为共济失调，毛细血管扩张，构音障碍，常有淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。因继发肺部感染而死亡。
?婴儿期发病的小脑性共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位于10q23.3～24.1。临床表现为婴儿期出现的共济失调，眼肌运动麻痹、耳聋、手足徐动，感觉性周围神经病和视神经萎缩及女性性腺发育不全等。
?卡-塞综合征(Kearns-Sayre’ssyndrome)：散发性，由mtDNA缺失或重复所引起。临床表现为共济失调、上睑下垂、眼外肌麻痹、视网膜色素变性，糖尿病，心肌病和脑脊液蛋白质升高。
?线粒体脑肌病。
三、遗传性共济失调症的临床表现
遗传性共济失调的典型临床表现包括运动障碍、认知功能及精神障碍，以及其他非特异性症状。
1.运动障碍
①共济运动障碍：步态异常是遗传性共济失调最为常见、也多为首发症状，表现为醉酒样或剪刀步态，道路不平时行走不稳更加明显。随着病情的进展，可出现起坐不稳或不能，直至卧床。构音障碍为遗传性共济失调的特征之一，患者主要表现为发音生硬(爆发性言语)、缓慢，单调而含糊，构音不清，音量强弱不等，或时断时续，呈呐吃语言或吟诗样语言;病情进展至晚期时，几乎所有患者均出现运动失调性构音障碍。书写障碍为上肢共济失调的代表症状，患者常继下肢共济失调症状后随病情进展而发生，表现为字线不规则、字行间距不等，字越写越大，称为“书写过大症”，严重者无法书写。②眼球震颤及眼球运动障碍：可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤，部分患者可出现不协调性眼震、周期交替性眼震或分离性眼震等;眼球运动障碍多见于核上性眼肌麻痹，或注视麻痹、眼球急动缓慢、上视困难等。
③吞咽困难和饮水呛咳是由于脑干神经核团受损所致，随着病情的进展，临床表现逐渐明显且多见。
④震颤主要表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤，若伴有锥体外系损害，也可出现静止性震颤。
⑤痉挛状态。由锥体束受损所致，表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、膑踝阵挛、Babinski征阳性等，行走时呈明显的痉挛性步态。
⑥锥体外系症状。部分患者由于基底节受损，故可伴发帕金森病样表现，或出现面、舌肌搐颤，肌阵挛、手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作等锥体外系表现。
2.认知功能及精神障碍
表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降，其中抑郁、睡眠障碍、精神行为异常、偏执倾向是临床常见的精神障碍。
3.其他症状与体征
①视神经病变。原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等症状可见于常染色体显性遗传性共济失调Ⅱ型、Friedreich共济失调、共济失调?毛细血管扩张症(AT)、植烷酸贮积病(又称Refsum综合征，RD)等亚型，患者多伴有视力、视野及瞳孔改变。
②骨骼畸形。为常见体征，主要表现为脊柱侧弯或后侧凸，少数患者还可发生爪形手或隐性脊柱裂等畸形;尤其是Friedreich共济失调患者，以弓形足及脊柱弯曲最常见。
③皮肤病变。多见于眼球结膜、面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞症、牛奶咖啡色素斑等表现，常见于共济失调?毛细血管扩张症或Refsum综合征患者。
四、遗传性共济失调症的治疗
治疗原则
目前尚无能够完全阻止遗传性共济失调病情进展的治疗，遗传性共济失调的临床治疗仍以经验性对症治疗为主，主要目标是减轻症状、缓解病情进展，维持日常生活自理能力。
运动障碍的治疗
(1)共济失调症状：5?羟色胺1A(5?HT1A)受体激动药丁螺环酮可部分改善轻度小脑共济失调症状[26]，坦度螺酮(Tandospirone)治疗SCA3型部分有效。应用左旋5?羟色胺(5?HT前体)治疗小脑共济失调，疗效尚不明确。D?环丝氨酸(NMDA受体变构激活药)可用于治疗共济失调，能够部分改善躯体共济失调和构音障碍，而对四肢共济失调和眼球运动障碍效果不明显。支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等能够显著改善脊髓小脑共济失调患者的小脑症状，尤其对SCA6型患者疗效显著，而且中等剂量更为有效，但具体机制尚未阐明。组蛋白去乙酰化酶抑制药亦具有一定治疗作用。此外，非药物治疗亦不失为辅助治疗方法，例如：步态不稳可通过持续性神经肌肉锻炼加以改善;共济失调伴骨骼畸形可行择期矫形手术。此外，可尝试施行小脑血管搭桥手术通过改善小脑供血而减轻患者共济失调症状，但疗效不十分明显;经颅磁刺激(TMS)，可明显改善患者躯干共济失调症状，增加小脑血流量;慢性丘脑刺激(chronicthalamicstimulation)能够部分改善SCA2型患者的临床震颤症状。
(2)锥体外系及痉挛症状：左旋多巴(Levodopa)可通过血?脑脊液屏障进入中枢神经系统，经多巴脱羧酶作用转化为多巴胺从而改善肌强直、运动减少等症状;苯海索(Trihexyphenidyl)对中枢神经系统胆碱受体有阻断作用，可改善肌强直、运动减少等症状;毒扁豆碱(Physostigmine)则具有抗胆碱酯酶作用;某些遗传性共济失调患者的中枢神经系统可通过补充丙酮酸脱氢酶，而改善脑组织乙酰胆碱的合成;乙苯哌丁酮(Myonal)能够抑制脊髓内多突触、单突触反射传递，抑制脊髓γ?运动神经元的自发性冲动，具有松弛肌张力之作用。共济失调伴肌阵挛的患者可首选*，伴肌痉挛者适用氯苯氨丁酸，主要作用于γ?氨基丁酸B型受体。新型抗癫药物加巴喷丁(Gabapentin)可改善患者的小脑症状，对肌痉挛和神经损伤后的疼痛效果也有较好疗效。对于有肌张力障碍表现的患者可通过注射肉毒杆菌毒素治疗。
(3)其他症状：抗癫药物卡马西平可较好控制患者的癫痫发作症状。目前，对于患者所伴随的构音障碍症状尚无有效的对症治疗药物，可通过言语矫正训练进行改善。非药物干预措施包括：改善生活环境、加强与患者交流、日常护理，以及对患者自我防护的行为训练。
认知功能及精神障碍的治疗
(1)认知功能障碍：目前尚无有效的药物治疗，对患者早期的心理治疗策略包括认知行为干预治疗，有助于症状出现后的积极应对。心理治疗主要采取认知治疗，以改变患者非理性信念，改善认知曲解及负性思维，唤起患者的正性情感，使其发挥自身能动性。除此之外，还应加强情感关怀，当患者出现对事物不感兴趣、自我评价过低时，应给予积极的关爱，帮助其重树信心。尽量使患者摆脱单调的生活方式，积极主动与患者沟通，同时可采取团体治疗方法，定期举行病友交流会，让患者之间互相交流、鼓励。
(2)抑郁症：伴发抑郁症的患者可首选选择性血清再吸收抑制药(SSRI)，包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等;米氮平也有一定效果;喹硫平常用于并发幻觉者。伴有躁狂的患者，可选用心情稳定药物如丙戊酸钠、碳酸锂;表现有强迫症状、易激惹的患者，应提供情感支持，同时辅以选择性血清再吸收抑制剂类抗抑郁药物。
营养保护治疗
(1)扩张血管和改善循环：①烟酸(Nicotinicacid)具有较强的周围血管扩张作用，而且进入体内的烟酸可转变为烟酰胺，后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内生物氧化过程。②维生素E烟酸酯(VitE，nicotinate)能够直接作用于血管壁舒张周围血管，促进脑组织血液循环。③环扁桃酯(Cyclandelate)具有直接扩张血管平滑肌，使血管扩张、增加局部脑血流量的作用。④己酮可可碱(Pentoxifylline)可扩张外周血管，改善血液循环。
(2)神经元活化药：此类药物均具有提高神经元活性、延缓遗传性共济失调进展之作用。①胞二磷胆碱(Citicoline)为核苷衍生物，可改善脑组织代谢，促进神经功能恢复。②吡硫醇(Pyritinol)为维生素B6衍生物，能够促进脑组织葡萄糖及氨基酸代谢，改善脑血流量。③吡拉西坦(Piracetam)是一种γ?氨基丁酸衍生物，可直接作用于脑组织，具有保护和修复神经元作用。④都可喜(Duxil)具有抗缺氧、改善脑代谢和微循环的作用，从而增强神经元功能。⑤辅酶Q10(Ubidecarenone)可促进神经元代谢和呼吸功能，促进氧化磷酸化，具有抗氧化、保护生物膜结构完整性的功效。
(3)维生素类：对维持神经元正常代谢过程和改善功能有一定作用。尽管大多数遗传性共济失调患者可能并不缺乏维生素，但维生素具有保护神经元的作用，于改善患者病情有益。①维生素B1(VitB1)，参与体内葡萄糖代谢过程中的丙酮酸和α?酮戊二酸氧化脱羧反应，缺乏时氧化还原反应受阻，形成酮酸并使乳酸堆积，进而影响能量代谢。②烟酰胺(Nicotinamide)，为辅酶Ⅰ和Ⅱ的组成成分，为许多脱氢酶之辅酶，缺乏时可影响细胞的呼吸代谢。③维生素B6(VitB6)，经代谢后可转变为具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，后者为某些氨基酸的氨基转移酶和脱羧酶的辅酶，参与体内的多种代谢过程。④维生素B12(VitB12)，作为辅酶参与体内许多物质的代谢过程，如在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的过程中起甲基传递作用、胸腺嘧啶核苷酸合成中的四氢叶酸代谢、三羧酸循环代谢和巯基酶代谢等，因此具有神经元保护作用。⑤维生素C(VitC)，参与氨基酸代谢和神经递质的合成，多巴胺、去甲肾上腺素和5?羟色胺在体内的代谢过程中均需羟化酶的羟化作用，而羟化作用则需要维生素C的辅助。⑥维生素E(VitE)，能够增强细胞抗氧化作用，参与脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、芳香基硫酸酯酶等的代谢，对巯基酶具有保护作用。有益于伴选择性维生素E缺乏性共济失调、β脂蛋白缺乏症患者补充维生素E。
