恶性黑素瘤

一、恶性黑素瘤的病因

1.基因/环境多种因素导致黑素瘤恶性转化。恶性转化的关键细胞通路：Rb通路、p53通路、PI3K/AKT通路、RAS/MAPK通路(20～30%NRAS突变，55～60%BRAF突变)。恶性黑素瘤是由皮肤和其他器官黑素细胞产生的肿瘤。皮肤黑素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。

2.日光暴晒各国流行病学研究通过与性别有关的皮损解剖学分布差异、移民研究、居住纬度和种族差异研究，黑色素瘤集中于间断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布。男性躯干，尤其是上背部是最多见的发生部位。而女性更多见于小腿和上背部。除恶性小痣外，各型黑色素瘤的头颈部累及少见。

3.种族与遗传在病例对照研究中，已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关。这些表现型包括：浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，皮肤苍白，起雀斑，蓝色或绿色眼睛。

4.性别和激素因素内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为长期令人们感兴趣的问题。首先，青春期前很少发生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期长于男性。给动物注射雌激素可刺激黑色素瘤生长。人类黑色素瘤根据报道有雌激素和其前体的受体，给性激素对黑色素瘤的影响提供了重要的依据。

5.黑色素细胞痣长期的观察发现：一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑色素细胞痣。有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关。痣的测量(数目，全身或上肢)直接与黑色素瘤的危险度有关。已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣(发育不良痣)将有形成黑色素瘤的潜在危险性。

二、恶性黑素瘤的临床表现

1.皮肤恶性黑素瘤的临床症状，包括出血、瘙痒、压痛、溃疡等，一般来讲，黑素瘤的症状与发病年龄相关，年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。

2.皮肤恶性黑素瘤的皮损表现与解剖部位及肿瘤的生长方式相关，即与组织学类型相关，组织学类型又因年龄、型别、种族的不同而有很大差异。不同类型的黑素瘤具有不同的病因和遗传学背景，目前黑素瘤的临床组织学分型采用Clark分型，包括四型：恶性雀斑痣样黑素瘤(LMM);浅表扩散性黑素瘤;肢端雀斑样黑素瘤/黏膜黑素瘤;结节性黑素瘤(NM)。在患恶性黑素瘤的白种人中，约70%为SSM。但在所有恶性黑素瘤的亚洲人中，发生于较少日光照射部位的ALM占72%。

3.皮肤恶性黑素瘤可分为四种类型，即恶性雀斑样痣(一种原位黑素瘤)、表浅性播散性黑素瘤、结节性黑素瘤和肢端雀斑样痣黑素瘤。这四种类型的黑素瘤各有特点，它们共同的特点为好发于40岁以上的中老年人，好发于日光照晒部位或摩擦挤压部位，损害为带有黑素的肉瘤样肿瘤，发展快速，容易破溃，经常出血，肿瘤的基底部总会有黑色，很快近卫淋巴结转移，迅速转移到重要脏器导致死亡。

三、恶性黑素瘤的诊断

1.对于可疑皮损可采用ABCDE标准进行判断。A(Asymmey)代表不对称，B(Borderirregularity)代表边界不规则，C(Colorvariegation)代表色彩多样化，D(Diameter>6mm)代表直径大于6mm，E(Elevation、evolving)代表皮损隆起、进展。如果皮损符合ABCDE标准高度怀疑恶性黑素瘤，需要取活检进行组织病理学检查进一步确诊。但是有些亚型如结节性黑素瘤的皮损不能用ABCDE标准来判断。

2.组织病理：黑素细胞异常增生，在表皮内或表皮-真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一，并可互相融合。巢内黑素细胞的大小与形状，以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂(包括异常的有丝分裂)较良性色素痣更为常见，肿瘤细胞胞质中有色素颗粒。在侵袭性恶性黑素瘤中，肿瘤细胞向真皮或皮下组织浸润生长。免疫组织化学染色：肿瘤细胞S100阳性、HMB45阳性及MelanA阳性。

3.病理分级：

1.侵袭深度分级Clark(1969)在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。

Ⅰ级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。

Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。

Ⅲ级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。

Ⅳ级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。

Ⅴ级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层。

4.垂直厚度分级Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将黑瘤分为5级：小于0.75皮肤恶性黑色素瘤、0.76～1.50皮肤恶性黑色素瘤、1.51～3.00皮肤恶性黑色素瘤、3.01～4.50皮肤恶性黑色素瘤和大于4.50皮肤恶性黑色素瘤。发现厚度越大预后越差。这一显微分级法，以后被广泛采用，并被证实对判断预后具有重要价值。

四、恶性黑素瘤的治疗及预后

治疗

1.手术切除

越早越好，切除的范围要根据黑素瘤的深度来确定。Ho等介绍，黑素瘤肿瘤<1.0mm，切除周边范围1cm;深度为1.0~1.5mm，切除周边范围1.5cm;深度为1.5~4.0mm或>4mm，切除范围为3cm。而深度要达肌筋膜。如果是肢端黑素瘤，需要考虑截肢术。

2.免疫疗法

免疫疗法治疗黑素瘤还在研究中，用非特异性免疫刺激剂卡介苗(BCG)注射到黑素瘤的瘤体中有的病例有疗效，总的估计大约有58%注射结节和14%未注射结节好转。

生物反应修饰剂：采用重组干扰素治疗黑素瘤有些进展。用中到大剂量干扰素治疗309例，平均为15%的有效率。也有用重组白组胞介素：治疗播散性黑素瘤，早期报道对内脏和皮肤转移肿瘤的缓解率最高为50%。

3.放射治疗

原来黑素瘤对放射治疗是抵抗的，现在使用大剂量(每阶段>4Gy)，其治愈率。最低从0~25%，最高从45%~71%。近来证明用人工加热器可以增加放射线的疗效。在放射治疗前或治疗中温度升高到42℃或43℃达30~45min，可以提高疗效。

预后

依赖于诊断时的分期。局部、无淋巴结及远处转移的黑素瘤预后较好。Ⅰ/Ⅱ期女性存活率高于男性，躯干、头颈部原发黑色素瘤比四肢的差，高龄与黑色素瘤存活率成反比，Ⅲ期黑色素瘤具有明显不同的预后：溃疡和淋巴结转移数量多提示预后差，Ⅳ期黑色素瘤重要的预后因素是远处转移的位置，内脏转移比非内脏(皮肤及远端淋巴结)转移预后差。