巨细胞动脉炎

一、什么是巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛

巨细胞动脉炎(giantcellarteritis，GCA)，是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎综合征。在19世纪，JonathonHutchinson首次描述了一位因颞动脉触痛而致戴帽困难的男性患者，此后逐渐明确了GCA的临床特点，它是一种慢性肉芽肿性血管炎。早年发现的巨细胞动脉炎病例几乎都是颞动脉受累，伴有颞部头痛、头皮及颞动脉触痛，因此又称为颞动脉炎(temporalarteritis，TA)肉芽肿性血管炎或颅动脉炎现在知道TA主要累及从主动脉弓发出的动脉分支也可累及其他中等大小的动脉。血管炎症部位可形成肉芽肿，含有数量不等的巨细胞，故现在多称为巨细胞动脉炎。巨细胞是指任何巨大的细胞，可有一个或多个核如多核巨细胞(multinucleargiantcell，MGC)。它包括病理相似而临床表现不同的两个疾病，即颞动脉炎(temporalarteritis，TA)和多发性大动脉炎(Takayasusdisease)。GCA以颞部头痛、间歇性下颌运动障碍以及失明为临床特点其发病年龄均在50岁以上。

二、病因概述

1957年，Barber首次描述了风湿性多肌痛(polymyalgiarheumatica，PMR)，他定义PMR为一种和其他诊断明确的风湿性疾病、感染以及肿瘤无关的疼痛性疾病，常见于老年人，具有一些构成性症状，伴有血沉增快PMR是一种以四肢及躯干近端肌肉疼痛为特点的临床综合征对小剂量激素治疗反应敏感;常表现为颈、肩胛带及骨盆带肌中2个或2个以上部位的疼痛及僵硬，持续30min或更长时间，不少于1个月时间，同时伴有血沉增快该病多见于50岁以上患者诊断需除外类风湿关节炎慢性感染、肌炎以及恶性肿瘤等疾病。GCA和PMR之间具有一定的相关性，女性多于男性。

GCA和PMR在同一年龄组发病，且常见于同一患者，提示两者关系密切，但二者之间的确切关系尚不十分清楚。1960年，Paulley和Hughes认为PMR是一种临床表现不明显的亚临床型的GCA。在一些GCA的病例分析中约40%～60%的患者具有PMR，约20%～40%的患者以PMR为首发症状，但PMR发展至GCA的患者比例却很低这种变异的具体原因尚不清楚，考虑与病例的选择有关。诊断为PMR的患者很少进一步行颞动脉活检，因此其中可能有部分GCA因临床症状不典型未被诊断而可疑GCA的PMR患者在确诊时多进行了颞动脉的活检，因此证实为GCA的患者多具有PMR的症状反之则不然。

鉴于PMR进展为GCA的比例较低，而且PMR可出现在其他血管炎中，更有部分患者可以出现远端关节的滑膜炎，因此有学者认为PMR和GCA是一种病因导致的两种疾病过程此差异可能源于相同的基因易感性和某些未知因素所致。

三、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛发病机制

体液免疫和细胞免疫参与GCA的发病，其病理特点是影响大动脉为主，伴有各种细胞因子生成的慢性炎症过程。GCA和PMR受累组织存在的特异细胞因子影响疾病的临床表现，二者的细胞因子构成特点有所不同。在GCA中，受累的颞动脉存在T淋巴细胞产生的IFN-γ和阿地白介素，巨噬细胞产生的IL-1β、IL-6以及转移生长因子(TGF-β)IL-6水平在GCA和PMR中都有升高，且其水平与病情活动度相关，GCA中IFN-γ则是病变关键的细胞因子，与巨细胞形成内膜增厚、组织缺血以及新生血管形成有关。在GCA和PMR中TNF-α水平未见升高。在PMR中，颞动脉可检出TGF-β、IL-1以及阿地白介素的转录子，但无IFN-γ转录子。表1显示了GCA中颞动脉不同病变部位的细胞因子的分布特点，提示动脉壁尤其是血管外膜是局部细胞介导的免疫反应场所。

颞动脉高表达IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨细胞(MGCs)与巨噬细胞不同MGCs除有吞噬功能外还具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板转化生长因子(PDGF)，后者能刺激血管内膜增生。MGCs还分泌血管内皮生长因子(VEGF)，是动脉血管壁形成新生血管的关键介质向心性的同轴的血管内膜增生是GCA重要的潜在病理损伤机制。研究者认为血管内膜增生是血管壁对损伤做出反应的结果同时这也是一种修复机制，其中PDGF是一种重要的动脉内膜增生的刺激因子。PDGF来自巨细胞和巨噬细胞，它使GCA有别于其他血管病变。例如，在动脉粥样硬化性疾病中的PDGF主要来源于常驻平滑肌细胞，而非单核细胞。

早期对PMR外周血CD8+细胞的研究报道结果不一致，有认为CD8+细胞升高，也有下降的报道，甚至认为CD8+细胞的下降与PMR的病情活动有关。近来的研究揭示PMR无论病情活动与否，外周血CD8+细胞百分比及绝对计数均无明显改变。

在GCA中，几乎所有的损伤都和效应巨噬细胞有关，巨噬细胞通过对分泌IFN-γ的T淋巴细胞的调节进行与以往不同的分化途径，并获得一系列潜在的损伤能力。在GCA中，巨噬细胞能分泌促炎症细胞因子加重炎症此外，位于血管中膜的巨噬细胞通过脂质过氧化物酶的作用发挥氧化破坏作用，攻击血管的平滑肌细胞及其基质成分;这些巨噬细胞还提供活性氧中间体，与氮中间体共同引起内皮细胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬细胞还产生氧自由基以及金属蛋白酶导致中膜弹性层的裂解。动脉中层的巨噬细胞除释放组织破坏酶，还通过分泌细胞因子(如血小板生长因子PDGF、血管内皮细胞生长因子VEGF)介导组织修复，导致内膜增生，从而发生血管阻塞，血流受阻。炎症也是影响内皮细胞引起新生血管形成的重要因素，这一炎症过程主要发生在内膜与中膜的交界处以及血管外膜层因此动脉内膜及中膜是GCA主要的损伤部位。

细胞黏附分子也影响GCA的发病机制，而且内皮细胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性内皮细胞白细胞黏附分子(ELAM-1)水平升高，在颞动脉的活检标本上还测到其他的黏附分子，提示黏附分子参与白细胞向血管受损处迁徙以及细胞间的相互作用过程，而这些过程参与肉芽肿的形成。黏附分子在新生血管的表达远大于血管的其他部位。最近，Cid采用免疫组化分析显示，不同的黏附分子可能调节颞动脉不同层次间的白细胞以及内皮细胞间的相互作用而PMR患者的血清E-选择素水平增高。

在GCA和PMR，部分受累的颞动脉血管内弹性膜的细胞内或连接处发现有免疫球蛋白和补体的沉积，这一发现提示血液中有针对动脉血管壁的抗体或免疫复合物存在。GCA和PMR患者血清中的循环免疫复合物水平在疾病活动期升高，其浓度与ESR和γ-球蛋白水平呈正相关，在治疗病情缓解后下降。GCA的肉芽肿形成的病理特征更多地提示细胞免疫在GCA发病机制中的作用。

在GCA，血管炎最常见于主动脉弓分支血管但偶尔也可累及全身任何动脉以及一些静脉。受累血管常呈节段性分布或片状分布也可累及较长血管取自GCA活动期的血管标本显示，严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉，其次为颅内动脉、颅外动脉以及视网膜中央动脉。另有尸检资料显示主动脉近端以及远端、颈内及颈外动脉、锁骨下动脉、肱动脉以及腹部动脉受累亦较常见，但颅内动脉受累少见。在一些病例，即使症状已经缓解，动脉活检仍有持续性的、弱的慢性炎症存在。在大体病理上，GCA容易形成主动脉的动脉瘤、夹层和狭窄，主动脉的主要分支亦容易形成狭窄有关继发于GCA的冠状动脉和主动脉弓的各种病变的个案并不少见。和胸主动脉一样，腹主动脉也可受累，出现动脉瘤以及相关的症状，可出现肠梗死。GCA还可以影响上肢和下肢的主要供血血管，出现间歇性跛行。在GCA累及大血管时，损害难以与大动脉炎相区别。

在疾病早期或受损较轻微的病例，可见淋巴细胞的聚集局限于内外弹力层或外膜，通常可见内膜增厚并伴有明显细胞浸润。病变严重时血管全层皆可受累(图1，2)。坏死的动脉血管壁(包括弹力层)以及肉芽肿可见含有吞噬细胞碎片和异物的多核巨细胞、组织细胞、以辅助T细胞为主的淋巴细胞以及部分浆细胞和成纤维细胞嗜酸性粒细胞也可出现，但中性粒细胞少见。炎症活动部位可有血栓形成，以后这些部位可以再通。炎症在中膜弹力层与内膜连接处最为明显可见弹力纤维的破碎与裂解，这与局部聚集的巨细胞密切相关。坏死的血管处少见纤维素样坏死。巨细胞并非见于全段血管，因此在具备其他诊断条件时，即使未见巨细胞仍可做出GCA诊断。通过增加血管炎的病理检查范围，可以提高巨细胞的检出率。血管炎慢性期细胞浸润消失，内膜纤维增生、内膜增厚。

除上述血管炎的表现外GCA的系统表现与炎症过程以及细胞因子的作用有关，终末器官的受累与相应的血管闭塞有关。

然而PMR除了可能出现的血管炎，很少有病理学发现。偶有肉芽肿性心肌炎和肝炎的报道。PMR肌活检多无异常发现或仅有非特异性的Ⅱ型肌纤维萎缩部分PMR患者可有膝关节、胸锁关节肩关节以及骶髂关节存在淋巴细胞为主的滑膜炎。多数滑膜炎为亚临床型X线检查无异常，但磁共振(MRI)可见关节滑膜炎，核素检查提示部分PMR患者的骨对锝盐的摄入量增加。

四、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛

GCA是一种显著的异质性、系统性炎性疾病。临床表现多样从不明原因的发热、间歇性跛行到失明。GCA早期的描述强调眼动脉和颈外动脉分支受累导致的临床表现，但GCA本身几乎可累及全身动脉。因此可以根据受累动脉的供血范围来分析各种临床表现。GCA和PMR可以是单一疾病谱的两个部分可以PMR起病，发展严重时即成为GCA。GCA和PMR具有一些相同的基本症状如乏力、体重下降、发热等。大约50%的GCA病人具有PMR的临床特点，如近端骨关节肌肉的晨僵、酸痛以及疼痛。

1.全身症状病人常诉不适、乏力、发热、纳差、体重下降。发热一般为低热，偶可达40℃，部分患者可以有盗汗。GCA的不明原因发热较PMR常见。对于高龄患者出现显著的纳差以及体重下降还应注意除外肿瘤。

2.与颈外动脉分支的血管炎相关的症状头痛以及头皮触痛是GCA最常见的症状，约半数以上患者以此为首发症状。GCA的头痛具有特征性，位于一侧或双侧颞部，被描述为颅外的、钝痛、针刺样痛或烧灼痛，多为持续性，也可为间歇性枕部动脉受累的患者可有枕部疼痛，并且梳头困难，以及睡觉时枕部与枕头接触易感疼痛另外还有头皮坏死的报道耳后动脉受累时可出现耳道、耳郭以及腮腺的疼痛。

下颌间歇性运动障碍以及疼痛，尤其是咬肌咀嚼时更为明显该症状对GCA具有很高的特异性，约发生于50%的GCA患者。上颌动脉以及舌动脉受累可以在咀嚼和说话时出现下颌关节以及舌部疼痛，并有舌坏疽的报道。

颞动脉受累时呈突出的、串珠样改变，触痛，可触及搏动，但亦可无脉。然而，颞动脉检查正常并不能除外GCA。

3.与眼动脉分支血管炎相关的症状在GCA患者，视力受损是继发于眼动脉血管炎的最常见的症状也是较为严重的结果。GCA眼部受累的患者可占眼科因视力受损就诊患者的20%，其中更有60%的患者可发展为失明。近来由于对疾病认识的提高，治疗及时，失明率已大幅下降约为6%～10%。

多数患者主诉为“突然的”视力受损，详细询问病史可以发现其中约40%的患者在此之前可有头痛、发热、不适以及PMR的症状体征。失明可为首发症状或在其他症状出现数周或数月后突然发生，呈无痛性，常见于头痛消失后，初期表现为视物模糊或视野缺损，可在数天之内进展为完全失明。失明可为双侧或单侧如未经治疗，对侧眼可在1～2周内受累。眼部病变通常变化较大，与受累血管的发生部位以及供血范围相关。

睫后动脉供应视神经，是GCA最常受累的血管之一因此经常发生视神经缺血，检眼镜检查常可看到视神经萎缩。同样来自于眼动脉的肌支供应眼外肌，约5%的患者上述血管可以受累，出现复视以及上睑下垂，并可先于失明。视网膜中央动脉供血给视网膜，是眼动脉的终末分支，其受累较少。因此渗出、出血以及血管炎一类的视网膜病变并不常见只有不到10%的眼部受累患者与视网膜中央动脉阻塞有关。约10%的GCA患者可以出现一过性黑矇，约80%的未经治疗患者可以发展为永久失明。

GCA合并的视力受损一般是不可逆的，其中男性患者出现视力受损的机会较女性患者多。应注意，视力异常可以是很多缺血性疾病的综合结果，如视神经、眼外肌、视交叉以及大脑本身的缺血。

4.与大动脉受累相关的症状约10%～15%的患者可以出现主动脉弓胸主动脉等大动脉的受累可在颈部、锁骨下、腋下或动脉分支处闻及血管杂音并可有血管触痛。大约88%的大血管受累发生在女性。典型病例发病年龄相对较小，无乏力等一般症状，常不易诊断，从发病到诊断时间较长。即使治疗有效，仍有部分患者可以在诊断GCA之后15年出现胸主动脉瘤，病理可见巨细胞浸润。这类患者颞动脉活检多阴性，较少发生头痛、下颌间歇性运动障碍以及视力改变，但在发病时常有上肢的间歇运动障碍。上述临床表现可以将大血管受累与脑动脉相区分。查体时颈部腋窝以及肱动脉可闻及杂音。

大动脉受累的主要症状为上肢和下肢的间歇性运动障碍偶尔可因锁骨下动脉窃血综合征(subclavianstealsyndrome)、主动脉弓处血管狭窄出现间断的或持续性的脑缺血极少数亦可因大脑内动脉病变引起腹主动脉亦可受累，GCA可以出现腹主动脉瘤的症状以及肠坏死，但肾脏很少受累，具体原因不明。

5.神经系统表现约30%的患者可以出现神经系统病变病变可能多种多样，但最常见的是神经病变、一过性脑缺血以及脑卒中，前者包括单神经病、外周多神经病并可影响上、下肢。推测上述病变皆由脑的滋养动脉受累引起，但具体原因仍有待明确。颈动脉以及椎基底动脉狭窄、闭塞可致偏瘫和脑干病变。罕见癫痫、脑血管事件或者精神失常等中枢神经系统疾病。事实上，尽管大部分的GCA病变部位在发生在弹力血管但硬膜内血管并未发现病变。然而，主动脉弓受累，包括锁骨下动脉可以导致锁骨下动脉窃血综合征以及脑缺血颅内动脉很少受累。因为颅内动脉相应的不易检查，而且老年病人经常罹患动脉粥样硬化性疾病，GCA导致中枢神经系统显著缺血的频率并不清楚。外周神经系统受累亦较少见。

6.呼吸系统虽然GCA很少侵犯肺血管，但仍有10%的患者出现显著的呼吸道受累，尤其是GCA伴有PMR症状时。呼吸道症状包括咳嗽，可有痰或无痰、咽痛或声嘶。影像学检查以及病原学检查多无异常，抗生素治疗无效。引起呼吸系统症状的原因不甚清楚，可能与局部组织缺血以及受累组织的高度易激惹性有关。

7.近端骨关节肌肉疼痛以及晨僵PMR是以对称性的近端关节和肌肉的疼痛酸痛以及晨僵为特征，以肩关节、颈以及骨盆带肌肉最为突出，常呈对称性分布有时远端肌群以及关节亦可受累70%以上的患者肩胛带疼痛最先发生，然后发展到四肢近端、颈、胸、臀等部位，直接影响患者的生活，上述症状可以突然起病，也可隐匿起病，持续数周到数月。疼痛以及晨僵在早晨以及活动时加重，上述症状可能较重并使患者日常活动受限，以致不能翻身和深呼吸。肌肉可以出现触痛，影响活动并致失用性萎缩、并且可能出现肌肉挛缩。肌力通常正常，但常因疼痛而影响评定在PMR中，虽然患者主诉很多，症状很重，但查体却很少有与此相关的阳性体征，呈现典型的症征不符。

PMR可以和GCA共存。10%～15%的单纯性的PMR在颞动脉活检时提示与GCA相关。另一方面，50%～70%的GCA患者和PMR相关。诊断为单纯的PMR患者，如出现头痛以及视力改变，应警惕除外发展为GCA的可能。

8.关节症状大多数患者关节肌肉局部压痛不明显，尤其是肩关节和髋关节，此与肌炎压痛明显的特点不同。GCA本身并无滑膜炎病变，但在膝关节，偶尔肩关节、腕关节可以出现中等量的关节积液。西班牙学者报道原发的PMR远端外周关节炎发生率为20%PMR合并GCA时关节炎的发生率为56%，而单纯GCA关节炎的发生率为11%。腕管综合征和肢端凹陷性水肿可以出现在PMR的患者，有时使诊断困难，而GCA患者缺如。

近年研究表明PMR关节痛并不少见以大关节如肩膝和腕关节常见胸锁关节受累亦不少见。PMR的关节病变主要表现为肌腱炎和滑膜炎，原发PMR也可造成关节的破坏Paice对25例PMR患者的胸锁关节进行了X线断层摄片，发现其中有11例患者有关节的侵蚀破坏，绝大多数为对称性且PMR病程多在6个月以上多中心的研究显示，PMR轻中度的滑膜炎主要影响近端关节、脊柱和肢体带，如肩关节最常受累;另有15%～50%出现外周关节滑膜炎，以膝关节和腕关节最多见。放射性核素骨扫描显示96%的PMR患者有异常，其中80%的肩关节和16%的手、腕、膝关节放射性核素摄取增强。磁共振(MRI)检查也显示PMR肩峰下/三角肌下滑膜炎是肩部最常见的损伤MRI检查提示PMR患者膝关节关节囊外部位及软组织肿胀发生率(50%)显著高于类风湿关节炎(10%，P=0.02)，而关节积液、滑膜炎、腱鞘炎发生率在两者无显著差异。

9.风湿性多肌痛的临床表现病人几乎均有全身症状，以发热最常见，体重减轻及乏力也很常见，有时发病较隐匿有时起病急可以有清楚的时间界限。肌痛是本病的典型表现。早期在仅有颈肩部肌肉受累时，可误诊为冰冻肩或颈肌病。随着病情发展，肌受累范围逐渐扩大，可累及整个近端肌群包括上臂、肩臀大腿等部位晨僵可持续1～2h患者活动受限但与类风湿关节炎不同后者主要表现为小关节活动受限如扣纽扣等，本病则因近端肌群受累，出现起床、上车、从椅子上站起梳头等动作困难。约1/3病人生活不能自理。约25%病人因肩腕、膝关节处的轻度滑膜炎而表现为关节炎。此类病人往往以女性为多，且病程长，复发次数多，临床经过相对较严重。约10%的病人可出现远端肢体的水肿，多见于高龄发病患者。本病的肌痛与多发性肌炎不同往往无明显的肌无力和肌萎缩，且不伴肌酶升高活检亦无肌炎样改变。

并发症：

本病病理特征和临床表现为多系统损害，其合并症亦呈多样性。