一、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症是怎么回事
IHH的遗传特性在家系分析资料中不是单一类型，至少有3种不同的遗传方式。
一些家系分析的结果发现一个嗅觉缺失的父亲生育了嗅觉缺失和(或)性腺功能减退的儿子，而所生的女儿性腺发育和嗅觉正常，更为有趣的例子是父亲是卡尔曼综合征患者，经过长期人绒毛膜促性腺激素治疗后，结婚并生育了患卡尔曼综合征的儿子，这些家系例证与常染色体显性遗传一致，另一些家系则是祖代和父代家庭成员没有发现异常，第3代的儿女中男性和女性都有嗅觉缺失和性腺功能减退患者，这种遗传方式显然符合常染色体隐性遗传，此外，还有一些家系父亲正常，母亲是携带者，生育的子女中，只有男性出现性腺功能减退和(或)嗅觉缺失，而女儿结婚后，生育的女性子代表现正常，而男性子代是卡尔曼综合征患者，属于X-连锁遗传，这种遗传的不均一性不仅表现在遗传方式上，即使是同一遗传方式也存在表达的不均一性，即同一家系发病的成员中，可有单纯性腺功能减退而无嗅觉缺失，或只有嗅觉缺失而无性腺功能减退;嗅觉缺失的程度也存在差异，一些受累家庭成员的嗅觉缺失是不完全的，只有嗅觉减退，一个更为突出的例证是一对20岁同卵孪生兄弟，其中一个是典型的卡尔曼综合征患者，而另1个只有嗅觉缺失，生殖器官发育正常，血浆促性腺激素和睾酮水平正常。
二、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的发病机制
X-连锁遗传型卡尔曼综合征的分子遗传学基础已经确定，X染色体短臂的末端部分是假常染色体区，这个区段的DNA序列与Y染色体的假常染色体区同源，当减数分裂时，X和Y染色体的这个区段会发生DNA配对和交换，假常染色体区的基因在男女两性都是双倍剂量，因而能避免X染色体的失活，这个区段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因，MIC2(一种细胞表面抗原)基因，点状软骨发育不全基因，智能减退基因，STS(类固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡尔曼综合征)基因等，用基因图技术可以确定KAL1基因位于Xp22.3区，靠近STS基因，在X-连锁型卡尔曼综合征患者中，已发现KAL1基因存在大的或小的缺失，点突变和各种无义突变，导致构架改变和过早出现终止密码子，少数患者在密码区未发现有突变，变异的部位可能是在启动子区，邻近基因的连带缺失可引起卡尔曼综合征，X-连锁的鱼鳞癣(STS基因缺失)，智能减退和(或)点状软骨发育不全，KAL1基因的不同突变方式转录出不同的基因产物，后者与临床表现的不均一性有关，现在已可应用Southern印迹技术分析胎儿的DNA在产前诊断X-连锁型卡尔曼综合征，KAL1基因长约1.5Mb，编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性，可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白，关于基因治疗目前尚无可行的方案，但是KAL1基因及其编码蛋白的结构已经阐明，有朝一日通过基因治疗补充正常结构蛋白以预防卡尔曼综合征不是完全不可能的事情，至于常染色体显性遗传和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?此外，单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?这些问题还有待于进一步的研究结果来回答。
GnRH受体(GnRH-R)基因已经克隆出来，定位于第4号染色体长臂，是一种G蛋白耦联膜受体，有7个穿膜区，N-端在细胞外，但是没有细胞内C-端，受体的激活使磷酸酯酶活性增高和促进G蛋白介导的细胞内钙动员，最近已有一个家系因GnRH-R突变引起IHH的病例报道，患者男性，22岁，嗅觉正常，未发现存在其他畸形，无胡须，阴毛TannerⅢ期，阴茎长6cm，睾丸容积8ml，精液分析精子密度3.91?106/ml，43%形态正常，5%活动，果糖和枸橼酸盐浓度显著低于正常，血清睾酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，FSH5.9U/L，LH和FSH对GnRH(100μg)兴奋试验的反应正常，LH8h脉冲分析(每10min采血1次)提示脉冲频率正常，脉冲幅度减低(只相当于正常脉冲幅度的1/5)，患者的大姐14岁时青春期启动，原发闭经和不育，B超发现双侧卵巢小，未见优势卵泡，患者的父母和二姐性发育正常，GnRH-R基因3个外显子DNA的扩增产物测序显示患者和他的大姐有两处复合杂合子突变，一处是受体细胞外第1环存在Gln106Arg突变，形成核苷酸317的腺嘌呤被鸟嘌呤取代;第二处是细胞内第3环的Arg262Gln突变，使785位核苷酸的鸟嘌呤被腺嘌呤替代，其母亲只携带Gln106Arg突变，父亲和患者的二姐只携带Arg262Gln突变，GnRH-R的细胞外第1环与受体的结合能力有关，实验性Asn102Ala突变使GnRH-R完全失去了与GnRH结合的能力，Gln106Arg突变仍保存了一部分生物学反应，可能是受体激素复合物相对不稳定所致，GnRH-R细胞内第3环是受体信号传递的关键区域，Arg262G1n突变不影响受体与激素的结合，而影响G蛋白的耦联和受体内在化等受体后反应。
GnRH基因缺失在小鼠的实验研究中已成功地证明会发生低促性腺激素性性腺功能减退，提示GnRH基因突变是IHH的致病原因之一，但是对少数IHH患者的GnRH基因测序尚未发现存在缺失或点突变等异常。
为了研究和了解下丘脑GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2种方法：一是对正常人频繁采集外周血测定LH和(或)FSH，分析其脉冲频率和幅度，根据前述每个GnRH脉冲能诱发出1个LH(和FSH)分泌脉冲的原则，LH的脉冲频率必然是GnRH脉冲频率的反映，LH脉冲幅度的高低则是每个GnRH脉冲的释放量和性激素反馈调节共同作用的结果，二是研究IHH患者或动物模型的GnRH分泌方式，这对了解GnRH脉冲分泌的机制和制定外源性GnRH替代治疗方案是非常重要的，在进行脉冲分析时，应该认识到：①虽然每个LH和FSH脉冲都是GnRH脉冲的反映，但是，不是每一个GnRH脉冲都会被垂体转录为可识别的LH和FSH脉冲，即LH和FSH脉冲数目不一定与GnRH的脉冲数目完全相等;②所有的LH和FSH脉冲应该是可以观察到的，如果遗失一部分资料，对脉冲频率和幅度的分析结论可能不准确;③影响脉冲分析的因素有激素测定方法的灵敏度，确定脉冲的方法和采血密度等，其中影响最大的是采血密度，采血密度与脉冲间期的长短密切相关，最适的采血密度是5～10min1次。
以目前常用的放免测定方法，LH的脉冲频率与GnRH脉冲的一致率比FSH脉冲高，这是因为FSH的半衰期较长，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素，抑制素，激动素和卵泡抑制蛋白对2种促性腺激素的调节作用不同所致，例如成年男子的睾酮水平或女子卵泡中期的E2水平对FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脉冲频率的改变可以改变LH/FSH释放的比例等，正常成年男子的LH脉冲间期约为90～120min，即24h出现12～16个脉冲，正常成年男子的LH脉冲频率有相当的变异，24h只有7个脉冲仍有正常的性发育和生育能力的例子已有报道，正常成年女子的LH脉冲间期有明显的月经周期影响，卵泡早期(月经第2～6天)约为100min，脉冲幅度中等，睡眠时脉冲释放几乎完全停止，卵泡中期(月经第7～10天)约为60min，脉冲幅度降低，睡眠时有脉冲出现，卵泡晚期(月经第11～14天)约为70min，脉冲幅度增加，昼夜脉冲无差别，黄体早期(排卵第1～4天)约为100min，大脉冲(幅度>15U/L)和小脉冲(<5U/L)并存，黄体中期(排卵第5～9d)约为200min，小脉冲占50%，黄体后期(排卵第10～14天)约为300min，大脉冲减少到1～2个/24h，几乎全部为小脉冲。
男性IHH患者的LH脉冲分泌异常(至少每10分钟采血1次)有下列几种方式：①无脉冲分泌，和青春期前儿童的情况一样，这种分泌方式在IHH男性患者中最多见，约占全部病例的75%，②夜间出现脉冲分泌，和青春期启动早期儿童的情况相似，这些患者往往有青春期启动史，睾丸相对较大，但是以后出现停滞，未能完成青春期发育过程，因而又称为青春期停滞型，③脉冲幅度低，这种小脉冲不足以兴奋睾丸的赖迪细胞合成和分泌睾酮，④脉冲频率不足，24h不足7个脉冲，在脉冲出现时睾酮的分泌可达21.0mmol/L，但是随着LH脉冲的消失，血清睾酮水平逐渐降低，不能维持在正常范围，不能维持生殖器官和第二性征的发育，见图1，女性IHH或下丘脑闭经患者的LH脉冲分泌异常和在男性IHH患者所见到的相同，亦可分为无脉冲型，青春期停滞型，脉冲幅度减低型和脉冲频率减慢型4种分泌方式异常。
三、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症怎样治疗
1.性激素替代治疗
性激素替代治疗是IHH的基本治疗措施。性激素替代治疗的目的是促进第二性征的发育和维持性功能。替代治疗的原则是模拟正常的青春期过程，正常的青春期一般历时4～5年。因此，替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续3～4年。
(1)睾酮替代治疗：
男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始，可供选择的睾酮制剂包括口服剂、肌内注射剂和皮肤贴剂。
十一酸睾酮(TU)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-一酸，有较强的嗜脂性。口服剂在口服后和脂肪微粒一起在小肠经淋巴系统吸收，然后进入体循环，避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活(首过效应)和肝毒性的缺点。口服后血浆达峰时间有明显的个体差异，平均约为4h，在体内酯键被降解而释放出睾酮。连续服用后，血浆睾酮水平逐渐升高，在2～3周后达到平高，并长期保持稳定。十一酸睾酮注射剂单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第7天，第21天后恢复到注射前水平。替代治疗开始剂量为口服剂40mg/d，肌注剂每4周50～100mg，9～12个月后逐渐增加剂量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次。持续3～4年。此后可适当减少剂量，以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。
庚酸睾酮(testoseroneenanthate)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每4周肌注50～100mg，9～12个月后增量到200mg，每2～3周肌注1次，连续3～4年。
睾酮皮肤贴剂：每贴每天释出睾酮4～6mg，每天一贴，贴于阴囊或其他部位皮肤，可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度，但费用较高。
睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛、性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛、寒战)、下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕、腹痛、腹泻、便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘、神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)、脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感、注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。
(2)雌激素替代治疗：
女孩的雌激素替代治疗在13岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血。常用雌激素为炔雌醇(乙炔雌二醇)和结合雌激素，炔雌醇(乙炔雌二醇)的化学结构为19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17α-二醇，是一种强效的口服雌激素，其活性为雌二醇的8倍，己烯雌酚的20倍。口服后达峰时间约为2h，t1/2为6～14h，生物利用度50%。结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素，主要成分是雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮，其他含量较少的成分还有17α-雌二醇、马萘雌酮和17α-二氢马萘雌酮等。开始剂量炔雌醇5μg/d或结合雌激素0.3mg/d，口服4～6个月或出现阴道出血后改为周期治疗：炔雌醇或结合雌激素(剂量同前)每月连服20天，后10天同服甲羟孕酮10mg/d。雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，结合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d，持续2～3年。以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松。雌激素的不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胆汁郁积性黄疸、胆石症和胰腺炎)，泌尿生殖系统反应(阴道不规则出血、子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加)，乳腺增大、胀痛和触痛，皮肤反应(黄褐斑或黑斑病、多形性红斑、结节红斑、出血性皮疹、头发脱落和多毛等)，中枢神经系统反应(头痛、偏头痛、头晕、郁抑和舞蹈病)，诱发恶性肿瘤(已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高，在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺。此外，子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险)，心血管系统反应(心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加)和血压增高、体重增加、水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。
2.诱导精子发生或排卵治疗
对IHH患者的治疗策略应该是首先用性激素替代治疗，当他们有生育的要求时，再用促性腺激素，或GnRH脉冲泵治疗。先前的性激素替代治疗不会影响后来诱导精子发生或排卵治疗的疗效。
(1)促性腺激素治疗：
常用的促性腺激素是绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人绝经后尿促性腺激素)联合治疗。由于尿促性素(HMG)较贵，一般是先注射绒促性素(HCG)。男性IHH患者的绒促性素(HCG)常用剂量为2000U，每周肌注3次，当血清睾酮达到正常范围时，加用尿促性素(HMG)，后者的商品名人尿促性激素pergonal，每瓶含FSH75U和LH75U，每次1瓶，每周注射3次。剂量应个别化，有些患者可能需要较大剂量，而另一些患者，每次肌注常规量的1/3～1/2即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发生。达到最佳精子发生的程度约需1年的治疗，此时即有使妻子受孕的可能。如果精子密度较低，则需要借助辅助生殖技术帮助完成受精过程。
女性患者的常用方案为先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生长发育后，在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注单剂绒促性素(HCG)0.5万～1万U促排卵。一般诱导排卵的成功率可达90%，借助辅助生育技术，受孕率50%～60%。多胎妊娠率约为20%。最重要的不良反应是卵巢过度刺激综合征，卵巢增大、水肿、腹水、低血压和休克。
(2)GnRH脉冲治疗：
应用便携式蠕动泵设定间歇时间、周期性皮下注射GnRH是治疗IHH的一种重要而有效的方法。间隔时间一般设定为90～120min，每次皮下注射的剂量为GnRH(10肽)5～25μg或25ng/kg。男性患者连续应用，一般3个月后会出现青春期的变化，血清LH、FSH和睾酮水平升高至正常成年男子范围，精液中出现成熟的精子。连续治疗约1年具有使妻子受孕的能力。少数患者可能是因为皮下吸收不良，治疗反应差，需要较大剂量，文献报道最大剂量为200ng/kg。女性患者的给药方案有2种，一种是每隔90～120min皮下给药1次，每次给药剂量5～25/μg，每月给药20天。第2种是模拟正常月经周期的脉冲频率，即每60min皮下给药1次，共10天，每90min给药次共7天和每360min给药1次共5天。第2种给药方案较为繁琐，也没有显著提高疗效，不被大多数临床学家看好。GnRH脉冲治疗女性患者的疗效和促性腺激素治疗相当，排卵率约为90%，受孕率50%～60%。女性患者对GnRH亦存在个体反应差异问题，因而GnRH的剂量也需要根据治疗反应进行调整，文献报道女性患者的最大剂量为100ng/kg。有些学者主张采用静脉给药途径，即将蠕动泵连接的注射针头安放在一静脉内。静脉给药途径有减少GnRH的剂量、可获得更接近生理状态的LH和FSH分泌以及较高的排卵率等优点。
四、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的饮食禁忌
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症饮食
1、多以清淡食物为主，注意饮食规律。
2、根据医生的建议合理饮食。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症鉴别
1.氯丙嗪兴奋PRL试验
这一试验的理论基础是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元释放多巴胺的作用，因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细胞的抑制，使PRL分泌增多。IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷，可能亦存在下丘脑其他方面(包括PRL分泌的调节)的功能异常。此外，性激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反应性，促进PRL的合成和释放。试验宜在上午8～9时进行，氯丙嗪剂量0.33mg/kg肌内注射，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂静脉采血测定PRL。结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L，未经治疗的IHH患者<5μg/L。经过HCG或睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平。
2.甲氧氯普胺兴奋PRL试验
甲氧氯普胺的商品名为胃复安或灭吐灵，是一种多巴胺阻滞剂，有显著的刺激PRL释放作用。不良反应比氯丙嗪轻。剂量为10mg/m2或2.5mg于上午8～9时静脉推注，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂采血测定PRL。结果是血清PRL峰值在特发性青春期延迟和IHH之间有相当的重叠或无法区别。
3.促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋PRL试验
TRH是一种PRL释放因子，垂体泌乳素细胞膜上有TRH受体，能与TRH结合，兴奋PRL的分泌。试验方法为禁食过夜，次晨8时建立静脉通道，单剂静脉推注TRH5μg/kg，最大剂量不超过200μg，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂采血测定PRL，以PRL的反应峰值进行判断，特发性青春期延迟和正常成年男子>22μg/L，IHH患者<22μg/L。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症护理
1、在雌激素替代治疗期间应定期做乳腺，妇科，心血管系统等方面的检查。
2、性激素替代治疗剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。
3、早睡早起，运动身体。睡眠不足会降低人体的免疫功能，亦易激动生火，招致外感内伤。
4、保持心境平和。春季忌怒，处事勿过于急躁，要时常保持心境平和。
