小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症

一、小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症是怎么回事

　一、发病原因

本症为常染色体隐性遗传性疾病。α1-AT是一种多肽糖蛋白，分子量为5.2万，在肝细胞中合成、分泌并释放至血清中。维持血清正常水平。其正常血清浓度为1.5～2.5g/L。新生儿偏高为2.7g/L。它是血清α1-球蛋白的主要组成部分，约占α1球蛋白的80%。此酶属于蛋白酶抑制系统(proteaseinhibitorsystem，Pi系统)。它能抑制胰蛋白酶(trypsin)，纤维蛋白溶酶(plasmin)、凝血酶(thrombin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、嗜中性白细胞弹性硬蛋白酶(neutrophilelastase)，以及细菌死亡后所释放出的蛋白溶解酶等。在炎症、组织坏死或损伤时，血清浓度可代偿增高2～4倍，用以清除过多的由各类细胞和细菌所释放的蛋白溶解酶，以保护正常细胞不受此类蛋白溶解酶的损害。目前了解Pi系统至少有33个等位基因型，M是最常见的基因型，正常人群中以PiMM型最多见，在美国大约95%的人是PiMM表现型。其血清α1-AT含量基本正常。纯合子PiZZ型最少见，其血清α1-AT严重缺乏，低于2mg/ml(仅为正常值的10%～20%)，血清α1-AT明显缺乏是由于分子的C端第53位点上的赖氨酸被谷氨酸置换后，影响α1-AT纯合子在婴儿期即可出现梗阻性黄疸。中间表现型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清仅α1-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝脏病。

二、发病机制

α1-AT减少程度与肝和肺部疾患发病情况的关系尚不十分明了。从患儿的肝组织活检中可见早期出现肝细胞坏死，门脉周围有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞浸润，胆小管和结缔组织增加。晚期则有严重的纤维化和肝硬化。特征性的改变是无论临床出现肝病征象与否，肝活检用PAS染色时，在肝细胞内都可见到耐淀粉酶的嗜酸颗粒和玻璃样变物质，尤以门脉周围最明显。电子显微镜检查发现这些颗粒位于肝细胞的粗面内质网上，现经多方面检查证实它是与α1-AT相似的糖蛋白，在化学组成上与正常α1-AT的区别是缺乏唾液酸基和糖基。关于肝细胞内堆积的α1-AT颗粒与肝病的关系尚不十分清楚，因为即使没有病态的α1-AT缺乏者的肝细胞中也可见到此种颗粒。肝病的发生似乎与组织中的α1-AT缺乏有直接关系，很多作者认为α1-AT缺乏时，蛋白质分解破坏作用增强，肝细胞内的α1-AT不能释放至血液中，因此无力拮抗内源或外源性的蛋白溶解酶对肝细胞的损伤作用，从而出现肝细胞的变性坏死。后者又增加巨噬细胞的活力，更使蛋白溶解酶的释放量增加，进一步损害肝细胞。目前认为α1-AT缺乏发生肺部疾患有两个因素：

①血清α1-AT缺乏;

②与环境有关，特别是接触吸烟者有一定关系。PiZZ纯合子型患肺气肿者比PiMM纯合子型高20倍。PiMZ杂合子型发生肺气肿的机遇低于Pizz纯合子型。血清α1-AT有一个临界水平，低于临界水平可能发生肺气肿，而高于此水平者能通过肺泡结构保护他们不被损害，则可不发生肺气肿。血清α1-AT水平ZZ为正常的10%～15%、SZ为30%～35%、SS为50%～60%、MZ为60%、MS为80%。吸烟者患有肺部疾患，其α1-AT水平则低于正常。正常成人下呼吸道α1-AT能抑制嗜中性弹性硬蛋白酶。而患有α1-AT缺乏症的肺气肿病人由于血清α1-AT缺乏，破坏了整个肺泡结构(上皮Ⅰ和Ⅱ型细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及结缔组织)，主要破坏结缔组织基质。在这些患者的肺泡结构中发现有游离的嗜中性弹性硬蛋白酶的同时，也有极少量α1-AT存在，逐渐消化了肺的正常蛋白组织而造成弥漫性肺气肿。

二、小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症有哪些症状

一、症状

高加索人群中，约1%～2%的肺气肿患者伴有α1-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型个体有全小叶型肺气肿，其临床特点是：发病年龄早，呼吸道症状出现于30～40岁，早期症状为活动后呼吸困难，多有咳嗽和反复呼吸道感染，体检见病人有过度消瘦，呼吸音低;胸片示横膈低平，肺过度充气，外周血管减少，尤其是以肺小叶明显，肺功能提示严重肺气肿，肺总量受限，弥散量减低，血气分析检查提示：早期有轻至中度低氧血症，而无高碳酸血症;晚期患者低氧血症加重伴有高碳酸血症，心电图示右心室肥厚，可伴右束支传导阻滞。

二、诊断

临床表现结合病史可作出肺气肿的诊断，在高加索人群中凡是肺气肿患者均应除α1-AT缺乏症的可能性，可经血清蛋白电泳，醋酸纤维电泳，放射免疫扩散法和电泳免疫分析等免疫分析，还可测血清胰蛋白酶抑制活性，进一步作定型检查可帮助确诊α1-AT缺乏症。

三、小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症怎样治疗

一、治疗

对新生儿胆汁郁积症可口服*3～5mg/(kg·d)和考来烯胺(消胆胺)4～8g/d。同时应补充脂溶性维生素D和K。饮食中加中链甘油三酸酯和水溶性维生素。当出现肺部感染时，应及时采用抗生素。对于α1-AT低的小儿即使无肺部症状，也应注意尽量不接触纸烟、尘埃和污染的空气。治愈的希望寄托在肝移植术。药物达那唑(a，3-isoxazole-17a-ethinyltestosterone)为垂体前叶抑制药，服用后可使PiZ患者血清α1-AT水平增高大约40%，并维持这个水平。长期治疗较安全。直接替代治疗：目的是增加血清和肺的α1-AT水平。每周使用α1-AT4g，

①可使下呼吸道的弹性硬蛋白酶-抗弹性硬蛋白酶达到平衡;

②使血清α1-AT水平维持超过临界水平;

③肺内α1-AT水平增加至正常的60%。

二、预后

预后较差，约30%～50%的病死于进行性肝脏损害或肝硬化，肝功能衰竭多发生于肝硬化5～15年以后。近年来亦有报道PiZZ型病人于新生儿期出现肝炎症状后，临床和化验检查完全恢复正常，仅肝活检有轻度或中度肝硬化的病理改变。血清α1-AT降低的人，都可能发生肺气肿。但杂合子PiMS和PiMZ型的患者，若能避免吸烟、尘埃等环境因素影响，即使肺部已出现肺气肿的病理改变，亦可无临床症状或症状极轻，存活年龄与正常人一样。

四、小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症的饮食禁忌

小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症饮食禁忌

可适当增加富含维生素D和K的食物。

维生素D主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。另外像脱脂牛奶、鱼肝油、乳酪、坚果和海产品、添加维他命D的营养强化食品。也含有丰富的维生素D。富含维生素K的食物：苜蓿、菠菜、西红柿等。

小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏症检查

1.α1-AT血清α1-AT减少到1.0g/L以下多为PiZZ型，PiMZ型α1-AT多在1.0～2.0g/L之间。

2.血象检查显示脾功能亢进现象，出现红细胞、白细胞、血小板减少的“三少”现象。

3.血BSP肝硬化期BSP排泄减少。

4.肝活检PAS染色阳性，可见肝细胞内耐淀粉酶的嗜酸性小颗粒。

5.X线检查可见两肺气肿和膈肌下降。食管钡餐可见食管静脉曲张。

6.肺功能检查不同程度的损害。