一项比较舒尼替尼和α干扰素(IFN-α)的关键性Ⅲ期研究(n=750)结果显示,与IFN-α相比,舒尼替尼显着延长患者的无进展生存期(PFS)中位,PFS分别为11、0个月和5、1个月(P<0、001),同时舒尼替尼组患者的客观缓解率(ORR)也显着高于IFN-α组(39%对8%,P<0、001)。另外,舒尼替尼组患者报告的生活质量也显着好于IFN-α组。基于该项研究结果,欧洲泌尿外科学会和美国国立癌症综合网络(EAU/NCCN)两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌的一线治疗(Ⅰ类证据)。
转移性肾细胞癌(MRCC)对化疗高度抗拒,免疫治疗是MRCC传统的标准治疗方法,但疗效十分有限。近年来随着研究的深入,新的分子靶向药物不断问世,恶性肿瘤的治疗也随之进入了分子靶向时代。
肾细胞癌是一种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤,其发病的分子机制涉及VHL肿瘤抑制复合物由于基因突变导致其功能丧失,使下游HIF1α、HIF2α积聚,致使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等蛋白过表达。在分别与相应受体结合后,VEGF作用于血管内皮细胞导致血管通透性增加,PDGF作用于外膜细胞、成纤维细胞或血管平滑肌细胞导致血管形成,二者均可促进细胞的存活、增殖和迁移,在MRCC的发病和进展中起重要作用。
舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够阻断VEGF、PDGF的功能,有很强的抗血管生成作用,而且能抑制肿瘤细胞增殖。随着研究证据的不断增多,舒尼替尼等分子靶向药物已经成为今后肿瘤治疗的发展方向。
基于Ⅲ期随机临床试验结果
全球两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗
疗效分析
对入组患者分析显示(表1),舒尼替尼和IFN-α两组患者平均年龄均约60岁,约90%接受了原发灶手术切除,ECOGPS和MSKCC危险因素水平及其他指标也都相似。以实体瘤疗效评价标准(RECIST)为标准评估患者最佳反应率,舒尼替尼组由研究者评估的ORR为46%,疾病稳定(SD)率为41%,二者相加的临床获益率约为87%,独立评估的ORR、SD也分别为39%和40%。IFN-α组由研究者和独立中心评估的ORR则分别仅为12%和8%。独立评估的舒尼替尼与IFN-α组的PFS分别为11、0个月和5、1个月,舒尼替尼明显延长了PFS,差异有显着的统计学意义。
研究设计
舒尼替尼Ⅲ期临床试验,是随机开放国际性多中心研究,共入组750例既往未接受过全身治疗的转移性肾透明细胞癌患者,随机接受舒尼替尼或IFN-α(各350例)一线治疗,舒尼替尼仍然采用50mg/d、用药4周停药2周的方案,IFN-α则采用900万IU、1周3次皮下注射,主要终点为PFS,次要终点为总生存期(OS)、ORR、安全性和患者主诉的预后。同时以乳酸脱氢酶水平[<1、5×正常上限(ULN)或>1、5×ULN]、ECOGPS0或1、原发灶是否手术等因素对患者分层,进行多因素分析。该研究结果发表在2007年《新英格兰医学杂志》,美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年年会又对该结果进行了更新报道。
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